El paludismo es una enfermedad febril aguda. Los síntomas aparecen a los 7 días o más (generalmente entre los 10 y los 15 días) de la picadura del mosquito infectivo. Puede resultar difícil reconocer el origen palúdico de los primeros síntomas (fiebre, dolor de cabeza, escalofríos y vómitos).
Si no se trata en las primeras 24 horas, el paludismo por P. falciparum puede agravarse, llevando a menudo a la muerte. Los niños de zonas endémicas con enfermedad grave suelen manifestar una o más de las siguientes presentaciones sindrómicas: anemia grave, sufrimiento respiratorio relacionado con la acidosis metabólica o paludismo cerebral. En el adulto también es frecuente la afectación multiorgánica. En las zonas donde el paludismo es endémico, las personas pueden adquirir una inmunidad parcial, lo que posibilita la aparición de infecciones asintomáticas.
En los casos de paludismo por P. vivax o P. ovale pueden producirse recidivas clínicas semanas o meses después de la infección inicial, aunque el paciente haya abandonado la zona palúdica. Estos nuevos episodios se deben a presencia de formas hepáticas «durmientes» del parásito (inexistentes en el caso de P. falciparum y P. malariae), y para lograr la curación completa es obligatorio un tratamiento especial dirigido contra esas formas hepáticas.